研究揭示了 MOR-Gal1R 復(fù)合物的寡聚分子結(jié)構(gòu)

發(fā)布時(shí)間：2022-07-29 14:45:28作者：輝駿生物-fitgene

發(fā)表在《 Pharmacological Research 》雜志上的一項(xiàng)研究揭示了 MOR-Gal1R 復(fù)合物的寡聚分子結(jié)構(gòu)，這是一種存在于大腦中的成分，與某些阿片類藥物的鎮(zhèn)痛和成癮作用有關(guān)。該研究包括來自巴塞羅那大學(xué)生物學(xué)院分子神經(jīng)藥理學(xué)研究組和生物醫(yī)學(xué)研究所 (IBUB) 的專家 Vicent Casadó、Estefanía Moreno 和 Verònica Casadó-Anguera 的參與。

受體、宏觀結(jié)構(gòu)和藥理活性

Gal1R 和 MOR 受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 家族，它們參與不同細(xì)胞信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和基本細(xì)胞功能的控制。這些結(jié)構(gòu)可以形成二聚體——同源二聚體或異源二聚體——它們決定了不同于單個(gè)組分的功能和藥理學(xué)特性。

該研究顯示了不同的體外證據(jù)，這些證據(jù)揭示了當(dāng) Gal1R 和 MOR 受體分別表達(dá)時(shí)，它們?cè)诩?xì)胞培養(yǎng)物中形成同源二聚體復(fù)合物（MOR-MOR 或 Gal1R-Gal1R）的偏好。當(dāng)一起表達(dá)時(shí)，四聚體復(fù)合物（異四聚體）由兩種受體的同二聚體（MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R）形成。

然而，Gal1R-Gal1R 將其特征性抑制性 G 蛋白交換為腺苷酸環(huán)化酶刺激性 G 蛋白 (Gs)?？紤]到四種受體、兩種異源三聚體 G 蛋白和腺苷酸，這種高階寡聚復(fù)合物包含 10 多個(gè)蛋白質(zhì)亞基環(huán)化酶，兩種 G 蛋白都可以通過這種酶來上調(diào)或下調(diào)環(huán) AMP 信使的細(xì)胞內(nèi)水平。

確定這種宏觀結(jié)構(gòu)的分子特征將解釋具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)特性的神經(jīng)肽甘丙肽導(dǎo)致阿片類藥物誘導(dǎo)的多巴胺釋放到伏隔核中的減少的分子機(jī)制，正如同一團(tuán)隊(duì)所述（ Journal of神經(jīng)科學(xué) ，2016）。

當(dāng) Gal1R 配體與異聚體結(jié)合時(shí)，它會(huì)激活 Gs 蛋白，該蛋白與被 MOR 激活的 Gi 蛋白抑制的腺苷酸環(huán)化酶相互作用，因此它抵消了阿片類藥物配體在激活腹側(cè)被蓋區(qū)域的 MOR 受體。

尋找新的非成癮藥物

在之前的研究中，來自生物學(xué)院和 IBUB 的研究小組已經(jīng)表明，美沙酮給藥的鎮(zhèn)痛作用（而不是欣快作用）的比例更大，使得這種化合物成為治療慢性疼痛的最有效的非成癮性選擇（Journal臨床研究，2019）。這可以解釋為，當(dāng) MOR 受體不與 Gal1R 受體形成異聚體時(shí)，美沙酮優(yōu)先作用于 MOR 受體，因此其作用主要是外周的。

現(xiàn)在，了解受體復(fù)合物的這種四聚體宏觀結(jié)構(gòu)——除了阿片類藥物配體激活 MOR 的不同能力取決于與其他受體形成寡聚體復(fù)合物——將有助于未來設(shè)計(jì)能夠以更大親和力結(jié)合的阿片類藥物或者可以比 MOR-Gal1R 異四聚體更有效地與 mu-阿片受體同二聚體結(jié)合信號(hào)通路。

具體來說，這將是關(guān)于能夠區(qū)分這些化合物的同二聚體及其與甘丙肽受體的異四聚體的μ-阿片受體藥物。也有可能設(shè)計(jì)一種策略，將阿片類配體與 Gal1R 配體結(jié)合起來，與異四聚體結(jié)合并抑制多巴胺系統(tǒng)的激活，從而抑制成癮。因此，這些療法有望具有更大的鎮(zhèn)痛效果和更少的成癮性活動(dòng)，研究小組總結(jié)道。

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