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免疫療法是治療癌癥的尖端方法。它使患者自身的免疫系統(tǒng)能夠對抗腫瘤。我們對機體調節(jié)免疫反應的機制有了越來越多的了解，這對我們對抗癌癥起到了革命性的作用。然而，盡管成功率很高，免疫療法卻一次又一次遇到了頑固的障礙：腫瘤細胞通常避開試圖消除它們的免疫細胞的“雷達”掃描。

在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院、伯爾尼大學和瑞士洛桑大學醫(yī)院等研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種蛋白質在幫助腫瘤逃避免疫損傷方面發(fā)揮著關鍵作用。這種RNA結合蛋白，名為脆性X智力遲鈍蛋白（FMRP），調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的基因和細胞網(wǎng)絡，有助于提高其“逃避”免疫細胞的能力。在正常情況下，F(xiàn)MRP參與調節(jié)神經(jīng)元中蛋白質翻譯和mRNA的穩(wěn)定性。但他們發(fā)現(xiàn)它在許多類型的癌癥中異常上調。相關研究成果發(fā)表在《science》雜志上，論文標題為《腫瘤中RNA結合蛋白FMRP的異常超表達介導免疫逃逸》。

FMRP是在神經(jīng)元中具有許多功能的RNA結合蛋白，其中最突出的是在不同細胞類型中數(shù)百種僅部分重疊的蛋白的翻譯調節(jié)。此外，F(xiàn)MRP結合并潛在地調節(jié)參與不同功能的多種細胞蛋白的功能，并且它還通過轉錄、mRNA剪接和mRNA穩(wěn)定性直接和間接地調節(jié)數(shù)百個基因的mRNA水平。

在這項研究中，作者使用CRISPR-Cas9基因編輯技術敲除了小鼠胰腺、結腸、乳腺和皮膚黑色素細胞引起的癌細胞中產(chǎn)生FMRP的基因（FMR 1）。他們評估了FMRP基因敲除癌細胞小鼠和FMRP陽性野生型癌細胞小鼠的存活率。他們的比較顯示，兩組小鼠具有相似的存活率，表明FMRP本身不參與刺激腫瘤生長。相比之下，在免疫活性宿主中，腫瘤生長受損，存活時間延長，暗示適應性免疫系統(tǒng)。事實上，表達FMRP的WT腫瘤在很大程度上缺乏T細胞，而FMRP-KO腫瘤高度發(fā)炎。CD 8和CD 4 T細胞的消耗恢復腫瘤生長并降低存活率，顯示W(wǎng)T腫瘤中的免疫逃避中的FMRP。

這些作者繼續(xù)進行FMRP基因敲除腫瘤和野生型腫瘤的分子遺傳學分析。全基因組的基因轉錄存在顯著差異，表明FMRP與多個基因相互作用。此外，F(xiàn)MRP基因敲除腫瘤與野生型腫瘤在癌細胞、巨噬細胞和T細胞豐度方面存在顯著差異，這進一步表明FMRP在調節(jié)免疫系統(tǒng)組分中的作用。結果顯示，表達FMRP的癌細胞產(chǎn)生趨化因子白介素-33（IL-33），其誘導調節(jié)性T細胞、腫瘤分泌蛋白S（PROSl）配體和引發(fā)促腫瘤（M2）巨噬細胞的外來體。這兩種細胞類型都是免疫抑制性的，共同有助于抵抗T細胞攻擊的屏障。相比之下，F(xiàn)MRP-KO癌細胞下調所有三種因子并上調C-C基序趨化因子配體7（CCL 7），其有助于募集和活化T細胞。

然而，F(xiàn)MRl基因的mRNA和FMRP蛋白水平不足以預測癌癥患者隊列中免疫治療的結果。認識到FMRP作為RNA結合蛋白的功能，其調節(jié)mRNA穩(wěn)定性并因此調節(jié)轉錄組數(shù)據(jù)集中的水平，通過比較在培養(yǎng)物和腫瘤內表達FMRP和FMRP缺陷的癌細胞，開發(fā)了反映FMRP的癌癥調節(jié)活性（涉及156個基因）的基因簽名。事實證明，F(xiàn)MRP癌癥網(wǎng)絡的活性基因特征對許多人類癌癥的不良生存率有預后影響，這與FMRP的免疫抑制作用相一致，在部分患者中，與免疫治療的不良反應有關。這項新研究表明，F(xiàn)MRP調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的基因和細胞網(wǎng)絡，所有這些都有助于腫瘤逃避免疫損傷。

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