基因組測序推動線粒體疾病研究取得進展

發(fā)布時間：2022-05-13 10:40:40作者：輝駿生物-fitgene

線粒體疾病 (MitD) 是一項重要的臨床或醫(yī)學挑戰(zhàn)。研究表明，基因組測序有助于加深對 MitD 遺傳原因的理解，并加速功能研究、臨床測試和治療工具的發(fā)展。

什么是線粒體??？

線粒體是在大多數(shù)真核細胞中發(fā)現(xiàn)的膜結合細胞器，它產(chǎn)生為細胞生化反應提供動力所需的大部分化學能。線粒體疾病的致病變異類型包括致病性單核苷酸變異 (pSNV)、線粒體 DNA (mtDNA) 重排和缺失以及改變的 mtDNA 拷貝數(shù) (CN)。

盡管相對罕見，但據(jù)估計，每 3,500-6,000 人中就有一人受到線粒體疾病的影響或有罹患線粒體疾病的風險。高能量消耗組織最容易受到影響，例如大腦、心臟、肌肉和眼睛，但病例可能會出現(xiàn)多種癥狀。臨床相關表型包括 2 型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、智力障礙和胃腸道疾病等。因此，線粒體疾病可能難以診斷和與其他疾病區(qū)分開來。

人類基因組的復雜性

人類 mtDNA 是一種 16,569 bp 的環(huán)狀 DNA 分子，沒有內含子，與核基因組完全分離，并且是母系遺傳的。據(jù)估計，線粒體蛋白質組中有 1,500 種蛋白質，其中大部分受核基因組控制。因此，線粒體疾病可能是由 mtDNA 或核 DNA (nDNA) 中的有害變異引起的。已知有 300 多個核基因會導致 MitD，這些基因參與組裝因子、線粒體結構、輔酶 Q 生物合成、蛋白質合成和 mtDNA 維持。這些突變可以以任何遺傳方式遺傳：散發(fā)的、母系的、常染色體顯性的、常染色體隱性的或X連鎖的。

此外，線粒體本身會產(chǎn)生額外的復雜性。研究表明，mtDNA的突變率遠高于nDNA，大概是10倍。這可以在種系水平或體細胞水平的整個生命中發(fā)生，這意味著即使在組織中未檢測到特定變體，也不能排除該變體不存在于其他組織或器官中。由于其多樣性和復雜性，MitD 在臨床上難以診斷和治療。

目前與線粒體疾病相關的基因列表

圖：目前與線粒體疾病相關的基因列表

線粒體疾病研究中的全基因組測序

兩個基因組的遺傳異質性和潛在參與意味著 MD 不太適合靶向基因組測序方法。全基因組測序具有在一次測試中覆蓋幾乎所有核和線粒體基因組的優(yōu)勢，并獲得有關單核苷酸變異 (SNV)、短插入和缺失以及結構變異 (SV) 的信息。它還允許出色的測序深度。全基因組測序可以檢測低至 1% 的異質性水平，并且可以識別大多數(shù)患者血液樣本中的變異，從而減少后續(xù)組織活檢的需要。隨著測序成本的降低，基因組測序很可能成為MitD基因突變鑒定、功能研究和分子診斷的首選方法。

參考

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