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蛋白質(zhì)磷酸化是一種可逆的翻譯后修飾。 它由向氨基酸殘基添加磷酸基團(tuán)的蛋白激酶催化，并被去除磷酸基團(tuán)的蛋白磷酸酶逆轉(zhuǎn)。 蛋白質(zhì)磷酸化于 1906 年由洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所的 Phoebus Levene 首次報(bào)道，發(fā)現(xiàn)了磷酸化卵黃蛋白。 然而，磷酸化作為調(diào)節(jié)生理機(jī)制的發(fā)現(xiàn)源于 Edmond H. Fischer 和 Edwin G. Krebs 在 1955 年的工作，他們表明 GPb（糖原磷酸化酶 b）到 GPa（糖原磷酸化酶 a）的激活依賴于蛋白激酶與 ATP 一起作用。 1992 年，Edmond H. Fischer 和 Edwin G. Krebs 因“可逆蛋白質(zhì)磷酸化作為一種生物調(diào)節(jié)機(jī)制”的發(fā)現(xiàn)而共同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 他們純化并表征了第一種磷酸化蛋白質(zhì)的酶。 他們的基本發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)了細(xì)胞調(diào)控的研究，這是當(dāng)今生物研究中最活躍和最廣泛的領(lǐng)域之一。

蛋白質(zhì)磷酸化對(duì)于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)定位和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用至關(guān)重要，這些相互作用構(gòu)成了許多細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)。 基于磷酸化的信號(hào)傳導(dǎo)通常采用級(jí)聯(lián)的形式，其中連續(xù)的蛋白質(zhì)磷酸化導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、功能和定位的變化。 蛋白激酶，即傳播這些信號(hào)的酶，催化 γ 磷酸從 ATP 轉(zhuǎn)移到底物蛋白的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上。 蛋白質(zhì)磷酸化位點(diǎn)和磷酸化動(dòng)力學(xué)對(duì)于確定信號(hào)事件的生物學(xué)結(jié)果很重要。 例如，蛋白質(zhì)磷酸化驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期中的許多變化。 在有絲分裂期間，激酶在精確的時(shí)間被激活以指導(dǎo)染色體分離和細(xì)胞分裂的過(guò)程。 例如，有絲分裂開(kāi)始時(shí)的 CDK1 激活導(dǎo)致前期 NUP98 磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)核膜分解。 此外，由于過(guò)度活化的激酶，增加的蛋白質(zhì)磷酸化率和信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的組成性激活被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志。 由于底物磷酸化速率是激酶活性的直接讀數(shù)，因此人們?cè)絹?lái)越關(guān)注測(cè)量磷酸化速率以更好地了解基于磷酸化的信號(hào)網(wǎng)絡(luò) 
并有可能設(shè)計(jì)出更有效的癌癥治療方法。

蛋白質(zhì)磷酸化的功能

將磷?；砑拥浇z氨酸、蘇氨酸或酪氨酸（在真核生物中，偶爾在原核生物中）或組氨酸或天冬氨酸（在原核生物中）殘基上可賦予對(duì)蛋白質(zhì)構(gòu)象和功能具有深遠(yuǎn)影響的特性。 pKa 為 6.7 的磷?；谏?pH 值下主要是雙陰離子的。 雙負(fù)電荷的特性（任何天然存在的氨基酸都沒(méi)有這種特性）和磷酰氧形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)的能力呈現(xiàn)出特殊的特性。 磷酸鹽和蛋白質(zhì)之間有兩種主要類型的相互作用。 首先，磷酸基團(tuán)經(jīng)常與一個(gè)或多個(gè)精氨酸殘基的側(cè)鏈相互作用。 精氨酸殘基的胍基團(tuán)由于其平面結(jié)構(gòu)和形成多個(gè)氫鍵的能力而非常適合與磷酸基團(tuán)相互作用。 精氨酸和磷?；g的靜電相互作用提供了在識(shí)別和構(gòu)象反應(yīng)中起主導(dǎo)作用的緊密結(jié)合位點(diǎn)。 氫鍵強(qiáng)度的理論計(jì)算表明，精氨酸與磷酸鹽的雙齒相互作用提供的相互作用比與 -NH 形成的相互作用強(qiáng)得多 3 + 賴氨酸側(cè)鏈中的 基團(tuán) 。 此外，磷酸識(shí)別位點(diǎn)還涉及許多其他殘基，包括賴氨酸、酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、組氨酸和金屬離子。 其次，磷酰基與α-螺旋起始處的主鏈氮相互作用，并利用螺旋偶極子的正電荷中和電荷。

蛋白質(zhì)磷酸化可以通過(guò)變構(gòu)構(gòu)象變化激活酶活性，正如對(duì)糖原磷酸化酶所觀察到的那樣，磷酸基團(tuán)的結(jié)合將活化的二聚體轉(zhuǎn)化為失活的四聚體。 許多蛋白激酶依賴于上游激酶的磷酸化。 磷酸化可抑制酶活性。 在異檸檬酸脫氫酶中，磷酸基團(tuán)充當(dāng)空間阻斷劑，不會(huì)促進(jìn)任何構(gòu)象變化。 磷酸化可導(dǎo)致其他蛋白質(zhì)分子的識(shí)別位點(diǎn)，例如磷酸酪氨酸識(shí)別 SH2 結(jié)構(gòu)域中，對(duì)于激酶的調(diào)節(jié)很重要，例如 Src、ZAP70（ ζ 70 kDa 的 鏈相關(guān)蛋白激酶）、Fes 和 Abl 蛋白。 此外，磷酸化在蛋白質(zhì)降解中很重要。 在 1990 年代后期，人們認(rèn)識(shí)到某些蛋白質(zhì)的磷酸化會(huì)導(dǎo)致它們被 ATP 依賴性泛素/蛋白酶體途徑降解。 只有當(dāng)這些靶蛋白被磷酸化時(shí)，它們才成為特定 E3 泛素連接酶的底物。

蛋白激酶

蛋白激酶是通過(guò)催化 ATP 的 γ 磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基（磷酸化位點(diǎn)）來(lái)修飾蛋白質(zhì)底物的酶。 這導(dǎo)致調(diào)節(jié)活性、定位和/或穩(wěn)定性的蛋白質(zhì)底物的功能變化。 通過(guò)這種方式，激酶在調(diào)節(jié)幾乎所有細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。 例如，激酶參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且已知調(diào)節(jié)大多數(shù)細(xì)胞過(guò)程，例如細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝、基因轉(zhuǎn)錄等。 據(jù)估計(jì)，人類基因組包含約 518 種蛋白激酶，約占人類基因的 2%。 重要的是，估計(jì)所有真核細(xì)胞蛋白質(zhì)中有 30-50% 被激酶修飾。 大多數(shù)絲氨酸和蘇氨酸激酶可以作用于絲氨酸或蘇氨酸殘基，而酪氨酸激酶修飾酪氨酸殘基。 最后，雙重特異性激酶能夠修飾 S、T 和 Y。在許多情況下，磷酸化殘基周圍殘基的酸性、堿性或疏水性決定了蛋白激酶的特異性。