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腸道上皮細胞排列在腸道內(nèi)壁上，為危險的細菌（如腸道致病性大腸桿菌）創(chuàng)造了一道屏障，這些細菌  試圖附著并消除該屏障，從而導致腹瀉。 此類病原體對人類健康構(gòu)成重大風險，并導致發(fā)展中國家的嬰兒死亡。

發(fā)表在《免疫》雜志上的一項研究中，阿拉巴馬大學伯明翰分校病理學系的 Carlene L. Zindl 博士和醫(yī)學博士 Casey T. Weaver 展示了兩種類型的免疫細胞如何運作 ;   一個是先天免疫系統(tǒng)的一部分，另一個是適應性免疫系統(tǒng)的一部分；  發(fā)揮獨特而不可或缺的作用來捍衛(wèi)這一障礙。

該研究使用了由嚙齒類檸檬酸桿菌感染結(jié)腸細菌的小鼠，該小鼠模擬了由腸致病性和腸出血性大腸桿菌引起的人類疾病。  小鼠和人類的結(jié)腸具有表面腸上皮細胞或表面 IEC，它們面向結(jié)腸腔并排列在結(jié)腸隱窩的口中。  結(jié)腸隱窩是結(jié)腸中無數(shù)微小的凹痕，形狀像厚壁試管。  在每個隱窩的底部是產(chǎn)生所有新 IEC 子集的干細胞，每個隱窩只有大約 75 到 110 個細胞深，周長 23 個細胞，而人結(jié)腸大約有 9,950,000 個隱窩， 地穴 IEC 排列在每個地穴上。

白細胞介素 22 或 IL-22 是一種細胞因子信號蛋白，由細胞產(chǎn)生以啟動免疫反應。  UAB 研究人員開發(fā)了在 IL-22 中具有報告基因的小鼠，因此他們可以分辨出哪些細胞產(chǎn)生了 IL-22。  他們還能夠針對不同免疫細胞群的 IL-22 缺乏癥，了解細胞亞群中 IL-22 產(chǎn)生的喪失對嚙齒類桿菌感染進展的影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在任何感染之前，先天免疫細胞的 ILC3 亞群是處于穩(wěn)定狀態(tài)的主要 IL-22 陽性細胞。  在 C.rodentium 的早期感染過程中，第 3 至第 6 天，ILC3 產(chǎn)生了最大量的 IL-22。  在感染后期，第 7 天到第 14 天，T 細胞數(shù)量增加了 50 倍，并且是主要的 IL-22 生產(chǎn)者。   此外，這兩種類型的細胞具有不同的微解剖生態(tài)位——;  ILC3 被限制在離隱窩一定距離的小的、孤立的淋巴濾泡中，并且在感染期間它們的數(shù)量沒有增加。  快速生長的 T 細胞圍繞著隱窩，與 ILC3 相比更接近 IEC。

通過在兩種或任何一種免疫細胞類型中敲除 IL-22 的產(chǎn)生，研究人員可以辨別它們的特殊作用——；  通過使用 C.rodentium 的生物發(fā)光菌株可視化活體小鼠的感染，以及查看哪些 IEC 被 IL-22 激活。

在具有完整免疫系統(tǒng)的小鼠中，在第 3 至第 7 天，在結(jié)腸中觀察到一些 C.rodentium 生長；  但老鼠在感染中幸存下來。  在 ILC3 和 T 細胞均不產(chǎn)生 IL-22 的小鼠中，在第 3 至第 7 天觀察到重度嚙齒類梭狀芽孢桿菌感染，此后所有小鼠都死于感染。

ILC3 不產(chǎn)生 IL-22，但在 T 細胞中仍保持 IL-22 產(chǎn)生的小鼠開始死于感染，其速度與總 IL-22 敲除小鼠一樣快。  但 40% 的人幸存了下來，這可能是后來 T 細胞產(chǎn)生的 IL-22 所挽救的。與其他兩種小鼠品系相比，僅在 T 細胞中失去 IL-22 產(chǎn)生的小鼠開始死于感染，并且它們顯示出 60% 的存活率。

“這些數(shù)據(jù)表明，先天性細胞衍生的 IL-22 在感染早期可以限制嚙齒類桿菌的定植，”Wyatt 和 Susan Haskell 病理學醫(yī)學卓越主席 Weaver 說，“但無法補償 T細胞衍生的 IL-22 在細菌抑制和宿主保護中的作用。"

結(jié)腸切片的顯微鏡檢查表明，免疫系統(tǒng)完整的小鼠在第 4 到 9 天時表面 IEC 有細菌附著，但在隱窩內(nèi)沒有細菌生長。  在沒有由所有免疫細胞或僅由 T 細胞產(chǎn)生 IL-22 的小鼠中，在隱窩腔內(nèi)觀察到嚴重感染，并且在第 9 天，C.rodentium 已附著到隱窩 IEC。

當免疫細胞產(chǎn)生的 IL-22 與 IEC 結(jié)合時，它會激活靶細胞中的 STAT3 信號通路，進而激活或抑制靶細胞中的特定基因。對 STAT3 激活染色的結(jié)腸切片的顯微鏡檢查表明，盡管 ILC3 在抑制腸道病原性細菌感染早期過程中的細菌定植方面發(fā)揮著關鍵作用，但 ILC3 僅誘導微弱的 STAT3 信號傳導，并且該信號傳導僅限于表面 IEC。相比之下，隨著感染的進展，T 細胞通過將 IL-22 遞送至隱窩 IEC 和表面 IEC 來促進結(jié)腸屏障防御，從而在兩個 IEC 群體中誘導強大、持續(xù)的 STAT3 信號傳導?！拔覀兊臄?shù)據(jù)確定，在嚙齒類桿菌感染期間，保護結(jié)腸隱窩需要‘特化’T細胞免疫，”Zindl說。  “與 ILC3 不同，這可能反映了 T 細胞遷移到隱窩上皮并通過肽-MHC 和/或表面粘附分子相互作用與 IEC 直接接觸的能力。”

IEC 中由此產(chǎn)生的基因表達變化包括抗菌肽、中性粒細胞募集趨化因子和改變結(jié)腸杯狀細胞和腸細胞產(chǎn)生的保護性粘蛋白的酶的信使 RNA 表達增加。   所有這些都有助于對抗細菌感染。相反，干擾素γ誘導的促炎基因被抑制。  “這些數(shù)據(jù)揭示了 T 細胞衍生的 IL-22 的雙重作用，”研究人員說，“既能促進隱窩的抗菌防御，又能限制不受控制的 IEC 和免疫細胞激活引起的組織損傷。”

ILC 和 T 細胞在感染過程中產(chǎn)生和作用的 IL-22 存在時空差異，它們揭示了產(chǎn)生 IL-22 的 T 細胞在保護腸隱窩中不可或缺的作用。