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一個(gè)細(xì)胞如何“決定”成為什么類型的細(xì)胞？  “細(xì)胞命運(yùn)”的問(wèn)題已經(jīng)探索了幾十年，特別是在干細(xì)胞生物學(xué)的背景下，但我們的理解仍然存在差距。  例如，任何多細(xì)胞生物都由發(fā)揮特定作用的不同細(xì)胞類型組成，而它們共同作用以維持整個(gè)生物體。

同時(shí)，一些細(xì)胞類型可以在不同功能之間轉(zhuǎn)換。  一個(gè)很好的例子是在表皮頂層和脂肪底層之間形成真皮的皮膚成纖維細(xì)胞。  成纖維細(xì)胞可以承擔(dān)不同的特化來(lái)幫助修復(fù)傷口、重塑細(xì)胞外基質(zhì)，甚至導(dǎo)致纖維化。

這種復(fù)雜的細(xì)胞命運(yùn)系統(tǒng)吸引了大量研究，主要集中在來(lái)自細(xì)胞微環(huán)境的外部信號(hào)上。  相比之下，對(duì)細(xì)胞內(nèi)可能有助于其專業(yè)化的“內(nèi)部”過(guò)程所做的工作很少。

由 EPFL 生命科學(xué)學(xué)院的 Gioele La Manno 和 Giovanni D'Angelo 教授領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家現(xiàn)在首次確定，決定細(xì)胞命運(yùn)的內(nèi)部因素之一是其產(chǎn)生的脂質(zhì)——脂肪分子。

在研究皮膚成纖維細(xì)胞時(shí)，研究人員結(jié)合了兩種技術(shù)將細(xì)胞分類為產(chǎn)生脂質(zhì)的“輪廓”：高分辨率質(zhì)譜成像，這使他們能夠可視化每個(gè)細(xì)胞內(nèi)特定脂質(zhì)的分布，以及單細(xì)胞 mRNA 測(cè)序，這使得他們確定每個(gè)成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)譜——一種我們稱之為“轉(zhuǎn)錄組”的身份證——并將每個(gè)細(xì)胞放入一個(gè)轉(zhuǎn)錄亞群中。

研究揭示的第一件事是真皮成纖維細(xì)胞可以顯示出多個(gè)脂質(zhì)組，或“脂質(zhì)組成狀態(tài)”，研究人員將其稱為“脂質(zhì)型”。細(xì)胞狀態(tài)是細(xì)胞分化過(guò)程中的中間體，其中狀態(tài)轉(zhuǎn)換先于終端承諾，都對(duì)應(yīng)于特定的轉(zhuǎn)錄亞群 在體外 來(lái)自不同皮膚層的成纖維細(xì)胞體內(nèi)。

現(xiàn)在的問(wèn)題是我們可以使用哪些標(biāo)記來(lái)識(shí)別不同的脂型。  鑒于它們與成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的相關(guān)性，研究人員著手分離可能解釋這種聯(lián)系的代謝途徑。

他們發(fā)現(xiàn)，不同脂質(zhì)組成狀態(tài)的主要標(biāo)志物是稱為“鞘脂”的脂肪分子家族。  以神話中的獅身人面像命名，鞘脂參與細(xì)胞間通訊，并通過(guò)在細(xì)胞膜上形成屏障來(lái)保護(hù)細(xì)胞的外表面。

在這一點(diǎn)上，研究人員做出了一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)：不同的脂型會(huì)影響細(xì)胞對(duì)來(lái)自其微環(huán)境的外部刺激的不同反應(yīng)，從而“推動(dòng)”它們進(jìn)入不同的細(xì)胞命運(yùn)——即使兩個(gè)原始細(xì)胞是相同的。  事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)簡(jiǎn)單地操縱其鞘脂成分來(lái)完全重新編程細(xì)胞的命運(yùn)。

在研究的最后階段，研究小組發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)成分和信號(hào)通路連接在自我維持的回路中，正是這些回路解釋了成纖維細(xì)胞之間代謝和基因轉(zhuǎn)錄之間的差異。

這里的關(guān)鍵分子是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子或 FGF2，它是一種信號(hào)蛋白，涉及許多過(guò)程，如胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、形態(tài)發(fā)生、組織修復(fù)，甚至腫瘤生長(zhǎng)和侵襲。   在本研究的背景下，發(fā)現(xiàn)鞘脂通過(guò)使用兩種不同類型的鞘脂來(lái)調(diào)節(jié) FGF2 信號(hào)傳導(dǎo)，這些鞘脂作為正調(diào)節(jié)劑和負(fù)調(diào)節(jié)劑一樣。

“我們?cè)趩蝹€(gè)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組之間意想不到的關(guān)系，”作者寫(xiě)道，他指的是細(xì)胞的脂質(zhì)生產(chǎn)的完整概況。   “脂質(zhì)組重塑可以作為建立細(xì)胞身份的早期驅(qū)動(dòng)因素，并且跟蹤單個(gè)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝軌跡可能有可能讓我們了解細(xì)胞命運(yùn)決定的關(guān)鍵機(jī)制。因此，這項(xiàng)研究激發(fā)了關(guān)于細(xì)胞命運(yùn)決定中的脂質(zhì)，并為多細(xì)胞系統(tǒng)的自組織增加了新的調(diào)節(jié)成分?！?