小蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新療法

發(fā)布時間：2022-06-09 14:54:23作者：輝駿生物-fitgene

科學(xué)家們首次在原子水平上揭示了一種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)將人體最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一攜帶到神經(jīng)元中。該研究發(fā)表在 6 月 8 日的《Nature》雜志上。

在確定這種轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)時，有史以來最小的蛋白質(zhì)之一。研究人員開辟了新的途徑來改善各種使人衰弱的疾病的藥物，包括癲癇、雙相情感障礙、精神分裂癥、帕金森病和亨廷頓病、焦慮癥和自閉癥譜系障礙。

神經(jīng)元通過在它們之間的間隙（稱為突觸）發(fā)送神經(jīng)遞質(zhì)來相互傳遞信號。分子 GABA（γ-氨基丁酸）是大腦中最普遍的神經(jīng)遞質(zhì)之一。

當(dāng)一個神經(jīng)元釋放 GABA，通過突觸將其發(fā)送到附近的神經(jīng)元時，GABA 會抑制接收神經(jīng)元的活動。

但有時情況可能會出錯，沒有足夠的 GABA 到達接收神經(jīng)元，這可能會變得過度活躍，發(fā)送過多的電脈沖。這可能會導(dǎo)致許多使人衰弱的影響，包括癲癇發(fā)作。

幸運的是，某些藥物可以通過阻斷一種稱為 GAT-1（GABA 轉(zhuǎn)運蛋白 1 的縮寫）的蛋白質(zhì)來提供幫助。 GAT-1 負責(zé)將釋放的 GABA 回收回發(fā)射神經(jīng)元。一旦這種 GAT-1 抑制劑 tiagabine（商品名 Gabitril）減少 GABA 循環(huán)，在突觸中留下更多 GABA 以降低接收神經(jīng)元的活動。

盡管 tiagabine 可能有效，但它與 GAT-1 相互作用以抑制 GABA 再循環(huán)的確切方式一直是個謎。并且了解它們?nèi)绾蜗嗷プ饔每梢詭椭芯咳藛T有朝一日制造出更有效的藥物。

為了解開這個謎團并確切了解 tiagabine 如何與 GAT-1 結(jié)合，南加州大學(xué) Dornsife 文理學(xué)院的研究人員使用了高度先進的低溫電子顯微鏡，通常稱為低溫電鏡。該技術(shù)涉及在極低的溫度下冷凍分子，靠近原子和分子完全停止運動的地方，然后用電子顯微鏡對其進行成像。

南加州大學(xué)最近在南加州大學(xué)邁克爾遜融合生物科學(xué)中心的納米成像卓越核心中心推出了新的冷凍電鏡設(shè)施。該研究的主要作者 Cornelius Gati 和南加州大學(xué) Dornsife 科學(xué)家團隊觀察到 GAT-1 與 tiagabine 的復(fù)合物，并使用冷凍電鏡觀察兩者的相互作用。

這一新見解表明了一種以前未知的抑制 GAT-1 的機制，該機制涉及當(dāng) tiagabine 與其結(jié)合時蛋白質(zhì)的整體形狀發(fā)生變化。該研究揭示的高度詳細信息可以幫助研究人員改進藥物或開發(fā)治療與 GABA 控制的神經(jīng)元相關(guān)的疾病的新療法。這些發(fā)現(xiàn)對整個藥理學(xué)有直接影響，不僅在治療癲癇方面，而且在許多其他疾病方面，這些結(jié)果指向了進一步的研究途徑。

使用冷凍電鏡解析相互作用分子的結(jié)構(gòu)被證明極具挑戰(zhàn)性。 GAT-1 是通過該技術(shù)解析的最小蛋白質(zhì)之一，即使使用如此先進的技術(shù)也難以可視化。

該實驗有助于確定其他具有挑戰(zhàn)性的膜蛋白的結(jié)構(gòu)，從而進一步了解藥物-蛋白質(zhì)相互作用并改進治療方法。

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